Come garantire la qualità e la sicurezza dei prodotti farmaceutici

Progettazione dell’impianto e dei processi

Parte del dossier CCS sarà la documentazione del progetto e/o dei changes relazionati allo stesso per quanto riguarda:

– Facility, reparti specifici, processo, scelta di layouts e classificazioni ambientali, cross-contamination controls, bio-contamination controls, processi di sanitizzazione, controlli di automazione e/o procedurali pensati ed implementati in fase progettuale ma anche i razionali che hanno portato a quella scelta progettuale per controllare e mitigare i rischi di contaminazione (insieme ai metodi di monitoraggio di questi controlli).

Laddove esiste un alto rischio di contaminazione, il dossier deve aver valutato opportuni layout (ad esempio separazione IN e OUT per ambienti produttivi) e l’introduzione di metodi di controllo per i materiali in ingresso in zone produttive (ad esempio check list di materiali che possono entrare, loro pulizia/disinfezione e piano di monitoraggio ambientale – viable e non viable, T ed UR, pressioni) – Punto 4.12

Gli Air flow visualization studies – che sono parte integrante del progetto, e, a seguire, durante C&Q, gli air flow pattern test) hanno un ruolo fondamentale per dimostrare che le zone critiche sono protette dal flusso UDAF.

Personale

Il personale (a tutti i livelli) deve essere esperto e qualificato – concetto ribadito più volte all’interno dell’Annex1.

Il training deve essere continuo, registrato e monitorato.

In generale: istruire ed addestrare il personale per:

– Igiene

– Elementi base della microbiologia e delle fonti di contaminazione

– Come prevenire la contaminazione durante le operazioni di processo (comportamenti e tecniche asettiche)

– Vestizioni (da confermare almeno una volta l’anno, e per sterili accompagnata da valutazione visiva e microbiologica)

– Comprensione dei flussi personale e materiali

– Comprensione del processo di cui sono parte attiva ed integrante

Inoltre, nel dossier CCS deve essere specificato il numero di persone che possono operare in cleanroom: deve essere sufficiente per gestire il processo, ma deve essere stabilito il numero massimo per non compromettere sterilità (numero da determinare in qualifica iniziale e APS – quindi in base anche ai test di classificazione “In Operation, sia viable che non viable, tempo di clean up, ed altri parametri ritenuti importanti per contenere la contaminazione)

Le SOP devono specificare il numero massimo di persone.

Controlli sulle materie prime, compresi i controlli in process (IPC).

Non solo tutte le materie prime che concorrono al processo ed i materiali per i laboratori (punto 10.2) devono essere controllati ed identificati, ma anche gli indumenti per il personale. Devono essere qualificati e controllati per qualità dei materiali, efficienza ritenzione particelle, processi di lavaggio, numero massimo di ri-lavaggi e sterilizzazione, packaging.

Per i materiali dei guanti si richiede espressamente resistenza chimica e meccanica.

Approvazione dei fornitori – (ad esempio di componenti fondamentali, per la sterilizzazione di componenti e sistemi monouso – SUS – e per servizi critici).

La valutazione dei fornitori di sistemi monouso – compresa la loro sterilizzazione – è fondamentale per la selezione e l’utilizzo di questi sistemi.

Per i SUS sterili, la verifica della garanzia di sterilità deve essere eseguita come parte della qualifica del fornitore.

I rischi specifici associati ai SUS (e quindi ai loro fornitori) devono essere valutati nel CCS – Punto 8.132.

Ad esempio occorre valutare:

­- L’interazione tra il prodotto e le superfici a contatto del prodotto nelle condizioni reali di processo (ad esempio, sostanze rilasciabili ed estraibili – leachables and extractables), e l’eventuale impatto sulla qualità del prodotto, soprattutto se il sistema è realizzato con materiali a base di polimeri.

­- La natura fragile del sistema rispetto ai sistemi fissi riutilizzabili

Gestione del rischio di processo

– Il CCS deve identificare se ci sono particolari rischi durante il riempimento di prodotti da sterilizzare terminalmente (riempimento lento, contenitori a collo largo, tempo abbastanza lungo – più di pochi secondi – tra riempimento e chiusura vial): in questo caso il riempimento deve essere eseguito in Class A con un background di almeno grado C – Punto 8.4

– Il CCS deve definire chiaramente i criteri di accettazione dei controlli associati ai rischi del processo asettico, i requisiti per il monitoraggio e la revisione della loro efficacia. I rischi residui accettati, devono essere formalmente documentati. Il CCS deve indicare le precauzioni adottate per ridurre al minimo la contaminazione microbica, da endotossine/pirogeni e da particelle, durante la preparazione dell’ambiente asettico, durante tutte le fasi di lavorazione (comprese le fasi precedenti e successive alla sterilizzazione del prodotto sfuso) e fino a quando il prodotto viene sigillato nel suo contenitore finale. La presenza di materiali suscettibili di generare particelle e fibre deve essere ridotta al minimo – Punti 8.7 e 8.8

– Nel CCS dovrebbe essere prescritto o meno l’utilizzo di un filtro sterile, sterilizzante, il più possibile vicino al riempimento (per i prodotti non sterilizzabili terminalmente nel loro contenitore finale) – Punto 8.80

– FFS e BFS (Form-Fill-Seal, Blow-Fill-Seal): Il CCS deve definire la frequenza di campionamento per i test da fare, i livelli di bioburden e (ove applicabile) endotossine/pirogeni, per i films di confezionamento e componenti associati

– La frequenza di sterilizzazione, per i liofilizzatori caricati e scaricati da sistemi automatici o protetti da sistemi di barriera chiusi, deve essere giustificata e documentata nel CCS – Punto 8.123

– Devono essere adottate misure adeguate per garantire l’integrità e la sterilità dei componenti utilizzati nelle connessioni asettiche dei sistemi chiusi (Closed Systems). I mezzi per raggiungere questo obiettivo devono essere determinati e inseriti nel CCS. Si devono prendere in considerazione test appropriati di integrità del sistema. La valutazione del fornitore deve includere la raccolta dei dati relativi alle potenziali modalità di guasto che possono portare a una perdita di sterilità del sistema – Punto 8.129

– Occorre valutare tutti i possibili holding times e sfidarli con qualifiche dedicate.

– Deve esserci una lista con interventi permessi e qualificati in asepsi (sia legati alla produzione in sè per sé, che ad operazioni correttive).

– Durante APS si devono ri-eseguire tutti.

– Gli interventi non-qualificati dovrebbero essere pre-valutati ed utilizzati solo in casi eccezionali: devono essere approvati dal QA e valutati/considerati anche in fase di batch disposition.