Valutazione e Sviluppo del Processo
Durante lo sviluppo del processo vengono svolte attività essenziali per identificare, mitigare ed eventualmente eliminare i rischi legati alle sostanze presenti al suo interno, selezionando i reagenti appropriati e la loro combinazione, acquisendo dati sul rischio chimico e i limiti (OEL), nonché approfondendo il design del processo per gestire questi rischi in modo efficace. Esistono molti approcci risk-based per raffinare i processi durante la fase di sviluppo al fine di ridurre il rischio di esposizione, ed è fondamentale che la loro fattibilità venga analizzata fin dalle fasi iniziali. Il risultato di questo assessment potrebbe portare ad esempio a eliminare o sostituire solventi altamente tossici, a utilizzare reagenti o intermedi in sospensione in certe fasi di carico o trasporto, a ottimizzare il flusso del processo assicurando che i trasferimenti tra equipment di contenimento siano ridotti al minimo. In casi specifici, i tecnici potrebbero essere in grado di ridurre il numero di passaggi di sintesi, eliminando cos. intermedi isolati e il rischio di esposizione ad essi associato.

Equipment e tecnologie
In letteratura è ampiamente documentato l’uso di controlli ingegneristici ed equipment per il raggiungimento di obbiettivi di contenimento. Essi sono noti anche come misure di protezione collettiva poiché tutelano tutti i presenti nell’area di lavoro, a differenza dei dispositivi di protezione individuale (DPI) che proteggono individualmente chi li indossa. I sistemi di contenimento primario si riferiscono a quei controlli ingegneristici che limitano la diffusione di una sostanza fin dalla sorgente di contaminazione, solitamente interna agli equipment stessi. Il contenimento secondario, invece, si riferisce alle misure che limitano la diffusione della sostanza nell’area di produzione che può essere sfuggita al contenimento primario. Tra gli esempi di misure di contenimento primario troviamo isolatori utilizzati per la manipolazione di HPAPI, continuous liner e altre interfacce, macchine per la produzione di dosi solide orali (OSD), sistemi di trasferimento. Esempi di misure di contenimento secondario includono invece cleanroom, airlocks e gradienti di pressione tra esterno ed interno all’area di produzione. L’approccio più tutelante in termini di sicurezza dell’operatore, ma come vedremo con risvolti interessanti anche per contaminazione e sostenibilità, rimane il contenimento “alla fonte”, prediligendo i sistemi primari e regolando opportunamente in base a questi la scelta di quelli secondari. Vi sono due aspetti piuttosto comuni, emersi da anni di pratica professionale, che . bene evitare quando si parla di equipment: il primo riguarda la tendenza a basare l’intera strategia di contenimento esclusivamente sulla loro introduzione, trascurando l’importanza degli altri elementi del CM. In secondo luogo, sovente si vede come non venga riconosciuta la necessit. di testare gli equipment con una procedura rappresentativa delle reali operazioni che verranno condotte al loro interno, affidandosi a test non accurati e a procedure “generiche” che generano dati non corretti, spesso fuorvianti.

Training e Cultura del Contenimento
Una cultura del contenimento “consapevole del rischio” . elemento cruciale per il successo del programma. Diventa essenziale che i membri dell’organizzazione, a tutti i livelli, comprendano chiaramente ruoli e responsabilit. per garantire un Contenimento sicuro degli HPAPI. Il management dovrebbe dimostrare un forte impegno e guidare l’implementazione del programma, assicurandosi che siano allocate le risorse necessarie per i sistemi di contenimento, dalla progettazione alla manutenzione programmata e al mantenimento continuativo del PSCC. Gli operatori dovrebbero sentirsi responsabili non solo per sé stessi, ma anche per i propri colleghi, garantendo il corretto utilizzo dei sistemi di contenimento; dovrebbero essere inoltre incoraggiati a identificare e implementare continuamente miglioramenti a questi sistemi, discutendone direttamente con la dirigenza.
I dati raccolti in anni di assessment e testing hanno dimostrato che la perizia e l’esperienza del personale possono incrementare notevolmente i livelli di contenimento di un equipment; un programma efficace di formazione sulla sicurezza nella produzione di HPAPI pertanto dovrebbe essere adottato e reso obbligatorio con una certa frequenza per tutti gli operatori, lo staff che gestisce il programma di Controllo del Contenimento e altri soggetti che, a vario titolo, interagiscono con dette sostanze. Il piano di formazione continua dovrebbe sempre includere argomenti di carattere generale sui principi del contenimento e dell’igiene occupazionale, mirando principalmente a far comprendere la natura dei rischi associati all’uso di composti potenti in tutte le fasi dell’operativit., dalle operazioni routinarie alla manutenzione, dal cleaning ai failures fino alle emergenze. Poich. un controllo visivo non . sufficiente a rilevare situazioni di esposizione inaccettabile, (i livelli di sicurezza sono solitamente ben al di sotto della soglia visibile), un training efficace dovrebbe approfondire anche le caratteristiche di queste sostanze, spiegando cosa accade a questi livelli di pericolosit. in termini di possibili vie di emissione e diffusione, evidenziando cos. l’importanza di pratiche corrette e misure di contenimento anche complesse. Infine, per quanto riguarda gli equipment, una formazione adeguata dovrebbe includere non solo una puntuale verifica delle modalit. di utilizzo delle macchine, dei tools e delle interfacce, ma anche un’analisi approfondita dei punti critici delle principali tecnologie di contenimento presenti. In tempi recenti sono stati sviluppati tools virtuali in realt. aumentata che rendono molto efficace la fruizione di un training mirato all’utilizzo di un dispositivo piuttosto che la simulazione di un particolare task operativo o di gestione dell’emergenza.

Programma Strategico di Controllo del Contenimento
Come già introdotto il CM possiede al suo interno un elemento fondamentale, il Programma Strategico di Controllo del Contenimento (PSCC). Una sorta di regia delle strategie, delle valutazioni, delle misure, dei risultati e delle azioni di controllo necessarie per garantire che l’obiettivo di contenimento sia costantemente raggiunto e mantenuto nel tempo. È consigliabile formalizzare il PSCC in un programma strutturato, con linee guida definite, condotto da un gruppo di lavoro con competenze
diversificate, come igiene occupazionale, tossicologia, risk assessment, chimica analitica, qualità e ambiente. Questo team potrebbe includere sia figure interne all’azienda che esperti esterni. Il PSCC adotta un approccio risk-based al contenimento che affronta l’intero ciclo di vita di processi, come mostrato in Figura 3.

Esempi Applicativi

Riportiamo ora alcuni esempi tratti dall’attività di consulenza scientifica e testing svolte in diverse realtà di ricerca e produzione HPAPI, per comprendere perché è utile applicare questo approccio.

Attività di Ricerca e Sviluppo e Controllo Qualità 
Un primo esempio è l’assessment e il testing di attività di laboratorio, condotta negli ultimi anni in alcuni reparti di Ricerca e Sviluppo e controllo qualità di facilities esistenti. Qui il risk assessment ha evidenziato i principali determinanti di esposizione e contaminazione identificando le tipologie di equipment, le quantità e lo stato fisico delle sostanze attive, la severità delle operations e le modalità operative. Alcune criticità tipiche di queste attività portate alla luce sono state ad esempio il dover valutare new chemical entities (NCE), i processi multistep non sempre standardizzati, l’utilizzo di equipment non sempre progettati per il contenimento e la minor segregazione delle aree rispetto alla produzione. In questo scenario alcuni componenti del CM quali training, modalità operative e containment culture, hanno rivestito un ruolo chiave. I risultati hanno portato a una caratterizzazione statisticamente adeguata delle apparecchiature e delle operazioni unitarie secondo le control bands in uso per attività di laboratorio, consentendo per la maggior parte la gestione di sostanze nelle fasce OEB3 e OEB4. I dati hanno inoltre permesso di identificare performance ancora migliori nei casi in cui lo stato fisico della sostanza attiva (liquido ad esempio) o la severità dell’operazione rappresentavano un “best case”, oppure, al contrario, di orientare le scelte verso la segregazione parziale o totale delle attività (sostanze in stato fisico solido o con severità e potency maggiore). Nei casi in cui i laboratori possedevano un’unità separata per la gestione di altamente attivi si è riusciti a definire con precisione l’ambito di applicabilità di queste aree in termini di OEB/OEL e a mantenerne sotto controllo il contenimento, revisionando nel tempo le modalità operative a seconda dell’evoluzione delle attività. Dal punto di vista del lifecycle containment, infine, i dati hanno permesso di evidenziare alcune differenze tra i sistemi moderni e quelli obsoleti e di pianificare monitoraggi pluriennali organizzati in base alla priorità delle situazioni più critiche.

Attività di produzione con isolatori flessibili
Il secondo esempio riguarda l’utilizzo in produzione di isolatori flessibili per operazioni in contenimento come dispensing, formulazione di lotti clinici e preparazioni di HPAPI per filling sterile. Questi sistemi realizzati in materiale polimerico trasparente e conduttivo sono utilizzati in massima parte per sostanze fino alla categoria OEB4, a seconda che siano passivi o mantenuti internamente a pressione negativa. Le tecnologie monouso offrono vantaggi in termini di costi e flessibilità di applicazione, adattandosi facilmente a impianti e strutture esistenti per migliorare in modo mirato i processi. In contesti multiprodotto inoltre, dove è richiesto un rapido turnover tra i prodotti, l’approccio monouso riduce o, idealmente, elimina la necessità di verifiche della pulizia. In varie esperienze condotte su sistemi flessibili la valutazione è stata applicata fin dalle fasi iniziali del progetto (containment design) per offrire un’adeguata performance di contenimento in tutti gli utilizzi previsti, proseguendo con un’approfondita considerazione del ciclo di vita dell’equipment. Il lifecycle di questa tipologia di sistemi di contenimento, infatti, è molto più breve dei loro analoghi fissi, e le operazioni di cleaning e dismissione diventano quasi routinarie in termini di frequenza. Dai risultati di misurazione è stato evidenziato che molti sistemi erano dipendenti dalle abilità e comportamenti dell’operatore e che alcune fasi di utilizzo, soprattutto non produttive come cleaning, collapsing e distacco degli stessi dalle strutture a cui erano stati integrati, mostravano criticità anche notevoli in termini di contenimento. Il programma ha permesso in molti casi l’allineamento degli elementi del CM alle caratteristiche specifiche di questa tecnologia. Ciò ha migliorato e mantenuto sotto controllo vari aspetti peculiari dell’operare con tali sistemi, come la necessità di formazione frequente, le operazioni complesse e talvolta non completamente definite a priori, i cicli di vita significativamente più brevi e le operazioni di dismissione eseguite con una frequenza quasi routinaria.

Attività di produzione in isolatori per altissimo contenimento
L’ultimo esempio descrive un’attività di sintesi HPAPI su scala del chilogrammo in suite dedicate servite da sistemi di complessità e performance di contenimento molto elevata (OEB5, range 0,01-0,001 μg/m3). Il contenimento secondario consiste in un’area segregata con accessi separati monodirezionali per materiali e personale, mentre il processo e il contenimento primario sono stati sviluppati in parallelo, realizzando un sistema «all in one» che integra in un unico equipment tutti gli step di reazione. Le attività infatti vengono svolte interamente sotto alto contenimento in una serie di camere di lavoro interconnesse e servite da passbox con interfacce CLS (Continuous Liner System) multiple. Questa configurazione elimina a monte la problematica del trasferimento tra diversi isolatori di processo e la conseguente potenziale contaminazione che ne potrebbe derivare. Al tempo stesso consente di utilizzare il sistema in modo modulare servendosi di parti e interfacce in/out e indipendente. Il CIP/ WIP è stato integrato nel design dell’equipment, minimizzando la necessità di estrazione di parti all’esterno e consentendo il ripristino del cleaning della macchina e delle apparecchiature interne quasi interamente in contenimento. La prima fase ha previsto un’analisi approfondita di tutte le operazioni unitarie degli step di sintesi che possono essere eseguiti con il sistema, nonché una verifica delle modalità operative di reparto, comprese le attività interne ed esterne al sistema isolato fino al limite dei corridoi. L’analisi ha incluso operazioni sia routinarie che non, sia produttive che non produttive, scomponendole fino ai task rilevanti per il contenimento. Successivamente è stato identificato per quali attività era prioritaria una valutazione quantitativa del contenimento e della conseguente potenziale esposizione, da attuare utilizzando i tools illustrati nella metodologia. La valutazione quantitativa è operata da anni continuativamente seguendo un piano pluriennale e utilizzando una combinazione di test di contenimento con surrogato e monitoraggi di igiene industriale. L’attenzione dei test di contenimento è rivolta principalmente alle potenziali emissioni provenienti dai sistemi di contenimento primario e secondario, mentre i monitoraggi si concentrano sulle possibili esposizioni degli operatori. Entrambi gli approcci hanno richiesto una fase preparatoria significativa, volta da un lato ad adeguare le modalità di campionamento ed analisi al grado di contenimento da testare e dall’altro a validare metodi di determinazione dell’attivo capaci di raggiungere i limiti di verifica richiesti. Nel corso degli anni il programma ha mantenuto il controllo continuativo del contenimento sulla base delle misurazioni acquisite, portando ottimizzazioni nelle modalità operative, nell’uso delle interfacce, nei metodi di analisi, nei punti di indagine e nei dispositivi di protezione aggiuntivi rispetto al contenimento primario.